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Kardiovaskuläre Forschung

Entwicklung von Herz-Kreislauf-Behandlungen mit Medikamenten, Zelltherapie und KI

Auf dem Gebiet der kardiovaskulären Therapie gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten, die erforscht werden können. Die traditionellen Ansätze konzentrierten sich auf Diagnoseinstrumente, um festzustellen, ob bestimmte Bedingungen innerhalb des kardiovaskulären Systems nicht funktionieren und somit eine Gefahr für die Funktion des Herzens darstellen, sowie auf die Entwicklung von Medikamenten, die das Verhalten des Herzens verändern und somit normalisieren können1.

Darüber hinaus haben Kardiologen interventionelle Methoden wie das Einsetzen von Stents oder chirurgische Verfahren zum Ersatz von Herzklappen und Koronararterien-Bypass-Operationen (CABGs) angewandt, um die normale Herzfunktion wiederherzustellen.

Einige der neueren Behandlungen sind Antikörpertherapien, die die Expression von Proteinen verändern, die sich negativ auf die Funktion und Gesundheit des Herzens auswirken. Das bekannteste Beispiel ist die Anti-PCSK9-Therapie.

Das Argument für die Wiederherstellung des PCSK9-Gens

Das 20032 entdeckte Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Gen Typ 9 (PCSK9) ist an der Homöostase von Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) beteiligt. Mutationen in diesem Gen führen zu hohen LDL-Spiegeln und verursachen eine autosomal-dominante Hypercholesterinämie (ADH), einen Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen.

Ursprünglich wurde ADH mit LDL-senkenden Medikamenten3 behandelt, vor allem mit Statinen, einer Familie von Medikamenten, die die LDL-Konzentration im Blut der Patienten senken. Dieser klassische Einsatz von niedermolekularen Arzneimitteln wurde durch die Entwicklung von Antikörpertherapien erweitert, bei denen Anti-PCSK9-Antikörper eingesetzt werden, um die Wirkung zu modifizieren4-6.

Die aktuelle Forschung zur Behandlung erhöhter LDL-Werte untersucht den Einsatz von Gentherapie zur Wiederherstellung der Funktion des PCSK9-Gens und damit zur Wiederherstellung der LDL-Homöostase bei den Patienten.

Zelltherapien und Organmodelle zur Linderung von kardiovaskulären Erkrankungen

Bei anderen Arten von Herzerkrankungen, einschließlich akutem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Fehlfunktion des Herzmuskels oder des Sinusknotens, ist das Herzgewebe oder seine Funktion betroffen.

Mikrofluidische Systeme für gezüchtetes Herzgewebe (EHT) und die Entwicklung der Heart-on-a-Chip-Technologie haben sich bei der Untersuchung potenzieller Behandlungen und der Modellierung ihrer Ergebnisse als sehr wertvoll erwiesen7.

Diese Technologien fördern das Vertrauen in die Entscheidung, führende Arzneimittelkandidaten zu verfolgen, was wiederum die Erfolgsquote bei klinischen Studien erhöht.

Eine Weiterentwicklung der frühen EHT-Technologien ist die Erforschung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) oder mesenchymalen Stammzellen (MSC). Diese Zelltypen werden verwendet, um die Funktion der Herzmuskulatur und das Aktionspotenzial des Sinusknotens zu regenerieren.

Überblick über Kardiomyozyten-Kultivierungssysteme und Herzmodelle
Die zahlreichen Studien, unter Verwndung von Stammzellen, waren trotz intensiver Bemühungen nicht erfolgreich genug, um ein Behandlungskonzept zu entwickeln8. Was die Stammzellforschung im Bereich des Herzens jedoch sehr erfolgreich erforscht hat, ist die Herstellung von Herzmodellen zur Untersuchung der Ätiologie und Behandlung von Herzkrankheiten.

Bei der Untersuchung von kardiovaskulären Erkrankungen haben sich auch iPS-Zell-basierte Kardiomyozyten und organoide Modelle (oder Mini-Herzen) als nützlich erwiesen9,10. Die Mini-Herzen sind eine der späteren Ergänzungen der organoiden Modellfamilie.

Forscher stehen vor großen Herausforderungen bei der Herstellung kardialer Organoide (auch Kardioide genannt), da sie aus Ko-Kulturen mehrerer Gewebe bestehen und sich während ihrer Bildung selbst organisieren müssen. Aus Stammzellen abgeleitete Herzmodelle werden für die Arzneimittelforschung und für das Verständnis der Prozesse der Herzentwicklung und -funktion angesichts von Verletzungen verwendet.

Hinwendung zu Smartphones, KI und individueller Pflege

Ein völlig neuer Ansatz für die Behandlung von Herzkrankheiten umfasst Frühdiagnostik, Krankheitsvorbeugung und personalisierte Pflege. Mit besseren Werkzeugen zur frühzeitigen Diagnose von Anomalien in Risikogruppen können Ärzte eine frühzeitige präventive Behandlung durchführen, anstatt die Krankheit zu behandeln, wenn sie bereits voll entwickelt ist1.

Der Einsatz von Werkzeugen wie tragbaren Geräten, Smartphones und künstlicher Intelligenz zur Analyse der gesammelten Daten, um zusätzlich zu den herkömmlichen Diagnoseinstrumenten Ergebnisse oder Maßnahmen vorzuschlagen und vorherzusagen, trägt dazu bei, sowohl die Ergebnisse als auch die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Kontrolle für kardiale Kultursysteme

Eine der ersten und grundlegendsten Herausforderungen bei der Entwicklung eines kardialen Arzneimittelkandidaten oder eines Krankheitsmodells besteht darin, die Zellzahl sowohl beim Aufbau des Kultursystems als auch bei den Tests genau zu kontrollieren. Dies gilt insbesondere für ein Ko-Kultursystem, das reifen muss, bevor Testprotokolle durchgeführt werden können und bei dem nur ein bestimmtes Verhältnis eines Zelltyps zum anderen zu einem voll funktionsfähigen Modell führt.

Die Zählung von Kardiomyozyten und anderen Zelltypen in Ko-Kulturen ist jedoch schwierig. Sie wachsen auf Scaffolds aus extrazellulären Matrizen, aufwändigeren, das Herz nachahmenden 3D-Strukturen, oder in Aggregaten. Es ist schwierig, diese Zellen vor der Zählung vom Scaffold zu trennen; außerdem ist die Zählung auf dem intakten Gerüst nahezu unmöglich.

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Verweise

  1. R Young: Cardiology’s Challenge for the 2020s: Turning the Trend on Rising Mortality. Innovation. 2019; November.
  2. M Abifadel, M Varret, J-P Rabès, et al.: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6.
  3. P El Khoury, S Elbitar, Y Ghaleb et al.: PCSK9 Mutations in Familial Hypercholesterolemia: from a Groundbreaking Discovery to Anti-PCSK9 Therapies. Review Curr Atheroscler Rep. 2017 Oct 17;19(12):49.
  4. EA Stein, S Mellis, GD Yancopoulos, et al.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. Clinical Trial N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1108-18.
  5. MJ Koren, EM Roth, JM McKenney, et al.: Safety and efficacy of alirocumab 150 mg every 2 weeks, a fully human proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody: A Phase II pooled analysis. Meta-Analysis Postgrad Med. 2015 Mar;127(2):125-32.
  6. PN Hopkins, J Defesche, SW Fouchier, et al.: Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody. Circ Cardiovasc Genet. 2015 Dec;8(6):823-31.
  7. K Andrysiak, J Stępniewski, J Dulak: Human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, 3D cardiac structures, and heart-on-a-chip as tools for drug research. Review Pflugers Arch. 2021 Jul;473(7):1061-1085.
  8. P Menasché: Cardiac cell therapy: Current status, challenges and perspectives. Archives of Cardiovascular Diseases. 2020; 113 (4), 285-292.
  9. M Seguret, E Vermersch, C Jouve, et al.: Cardiac Organoids to Model and Heal Heart Failure and Cardiomyopathies. Review Biomedicines. 2021 May 18;9(5):563.
  10. P Hofbauer, SM Jahnel, N Papai, et al.: Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis. Cell. 2021; 184 (12), 3299-3317.